阿尔茨海默病是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行径侵害为特性的中枢神经系统退行性病变。临床上体现为影象障碍、掉语、掉用、掉认、视空间能力侵害、抽象思维和谋略力侵害、人格和行径改变等。

据《World Alzheimer Report 2018》统计，举世每3秒钟就孕育发生1名新的痴呆患者。今朝，举世至少有5000万痴呆患者，估计到2050年，将达1.52亿，此中约60%-70%为阿尔茨海默病患者。

因为阿尔茨海默病的发病机制还没有钻研透彻，药物的研发绝大年夜多半折戟尘沙，今朝FDA仅赞许5个药物对症治疗，去年中国前提性赞许了GV-971，但还必要进一步数据打消质疑。今朝公认的假说包括淀粉样蛋白级联假说和Tau蛋白假说。别的胆碱性假说是最早的假说，觉得阿尔茨海默病是因为神经系统削减神经传导物质乙酰胆碱而造成的。今朝已有 4 款胆碱酯酶抑制剂药物获 FDA 赞许上市：他克林 (Trcrine)、多奈哌齐、利斯的明 (Rivastigmine)、加兰他敏 (Galantamine)。此中他克林因为其肝毒性会造成急性肝损伤而退市。这些药物在1993-2001 年之间获批。因为这些药物副感化大年夜，对付阿尔茨海默病的治疗效果有限，胆碱性假说没有受到广泛的支持。别的在2003年，NMDA 受体调节剂美金刚(Memantine) 获批上市，依旧只能够改良病人症状。而在此之后的近十七年里，没有任何一款改变疾病进程的新药获FDA赞许。

药物机制百花齐放？

能否柳暗花明？

因为浩繁药物在淀粉样蛋白级联假说上惨痛掉败，科学家和药物研发公司将眼光徐徐转向Tau蛋白和更多感化机制。今年7月颁发的《Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2020 》盘点了今朝临床试验中药物感化机制。

截至2020年2月27日，治疗AD的136项试验中有121个药物。图1显示了今朝在AD临床试验中的所有药物。试验中有12种药物目标增强认知，12种药物旨在治疗神经精神和行径症状。有97个药物目标缓解疾病，此中16个靶向淀粉样蛋白，11个靶向tau蛋白。抗淀粉样蛋白药物中有6种是小分子，10种是单克隆抗体或生物疗法。抗tau蛋白药物包括4个小分子和7个生物疗法。值得留意的是，炎症/感染/免疫和突触可塑性/神经保护类药物各有20个药物在临床阶段，占比最高。药物感化机制的数量统计见图2。别的，图3将AD对症治疗药物及其详细感化机制进行了梳理分类。

图1. 2020年用于治疗阿尔茨海默氏病的临床试验药物[1]

图2. AD药物感化机制分类

图3. 临床试验药物与具体感化机制树状图

临床3期改良症状药物较多，疾病缓解药物中靶向淀粉样蛋白最多：

进入临床3期共有29种药物，改良症状药物共12个，此中4种认知增强和8种治疗行径症状；疾病缓解药物共17个，按照感化机制划分，此中6个靶向淀粉样蛋白、突触可塑性/神经保护感化4个药物，炎症/感染/免疫4个药物，代谢/生物能2个药物，血管系统和Tau蛋白各1个药物。别的，6种DMT药物已经赞许用于其他适应症，AD属于适应症拓展。比拟2019年，2020年有5个新的药物进入3期临床管线[1]。

图4. 临床3期药物感化机制[1]

临床2期药物感化机制富厚，突触可塑性和神经保护药物最多：

比拟临床3期药物，临床2期药物的感化机制更为多样。65个药物中，改良症状药物共10个，此中6种认知增强和4种治疗行径症状；疾病缓解药物共55个，包括14种生物药和41种小分子药物。此中靶向淀粉样蛋白的药物中生物药和小分子药物各4个，按照机制分类包括4个免疫疗法、2个抗凑集药物、1个α-渗出酶调节剂和1个清除淀粉样蛋白的药物。与tau相关的药物中1个小分子药物和5个生物药(10.9%)。突触可塑性/神经保护感化的药物共15个小分子，占比最高为27.3%。炎症/感染/免疫力相关的药物共11个，此中4个生物药和7个小分子药物。在其他机制中，代谢/生物能相关的药物6种，血管系统相关药物4种，蛋白质稳态/蛋白质病相关的药物2种，表不雅遗传药物2种，激素药物1种。这65个药物中，23个是拓展适应症药物。2020年新增的临床2期药物有14个。

图5. 临床2期药物感化机制

临床1期药物中炎症/感染/免疫机制药物最多，靶向淀粉样蛋白药物进一步削减：

临床1期27个药物中，包括2个认知增强剂和25个疾病缓解药物，没有针对神经精神症状的药物。靶向淀粉样蛋白的小分子药物和生物药各1个，靶向Tau蛋白的药物小分子药物和生物药各2个。

图6. 临床1期药物感化机制

研发之路转向

条条大年夜路通罗马？

在以前5年的临床管线中多元化趋势赓续增强，此中tau蛋白、抗炎症、突触和神经保护、代谢、神经发生、血管系统和表不雅遗传药物增添。靶向淀粉样蛋白药物数量低落显着。

图7. 2016-2020年药物感化机制分类[1]

值得留意的是，AD药物研发管线中适应症拓展的药物增添。这些药物有了前期的非临床钻研、剂量钻研、安然性和耐受性结果和药物临盆的根基，药物开拓有望加速。在AD临床1期、2期和3期钻研中，分手有10、28、14个适应症拓展药物，2020年共52个药物，占管线的43%，比拟2016年只有32个药物。

淀粉样蛋白、Tau蛋白、突触可塑性/神经保护等不合机制AD药物的具体阐发请见下期！

作者 | 深蓝

参考文献：

[1].Cummings J ,Lee G ,Ritter A , et al. Alzheimer's disease drug development pipeline : 2020[J]. Alzheimer's & Dementia:Translational Research & Clinical Interventions ,2020,6.

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